幼核酸抗体偶联药物（Antibody-oligonucleotide conjugates，AOC）利用抗体将医治性寡核苷酸递送至特定细胞或组织，将抗体的组织特异性优势，与幼核酸的靶点特异性优势相结合，可肯定水平上用于解决目前幼核酸药物仅能通过脂质纳米颗粒（LNP）、N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送系统靶向肝脏的问题。

往期文章中，我们通过"偶联药物解读（五）| 新模式——幼核酸抗体偶联药物(AOC)"（点击相识），具体介绍了幼核酸药物递送技术发展过程，AOC药物偶联技术道理，及AOC优势等。本篇文章重要从全球AOC市场布驹祠程，分析AOC在研公司近况及将来发展趋向和关注点，但愿对关注核酸药物和偶联药物领域的各位钻研者有所援手。

全球AOC药物市场布局

幼核酸药物在当前医药行业中非；鹑，但在递送技术的创新层面依然存在困境，已上市的幼核酸药物仅能针对肝脏靶点。目前，幼核酸的非肝靶向递送在国表已引起诸多公司的关注，Avidity Biosciences的AOC于2021年11月初次进入临床钻研，至今已在超过30例病人身上实现给药。Dyne Therapeutics的AOC药物也于2022年9月启动临床病人入组。AOC结合了幼核酸的靶点特异性和抗体等大分子药物的组织特异性两大利益。

目前全球在研AOC的公司重要有：Avidity Biosciences、Dyne Therapeutics、Tallac Therapeutics、Denali Therapeutics等。

? Avidity Biosciences

公司总部位于美国加州，通过抗体寡核苷酸偶联物(AOCs TM )平台，将单克隆抗体的特异性与寡核苷酸疗法的精度结合起来，可能递送给以前无法达到的组织和细胞类型，以靶向以前RNA疗法无法医治的疾病，并更有效地针对疾病的潜在遗传驱动成分。Avidity公司的AOC平台可能偶联各种类型的寡核苷酸，蕴含siRNA和磷酰二胺吗啉代寡核苷酸（phosphorodiamidate morpholino oligomer, PMO），这种矫捷性可能使得该公司凭据分歧的疾病类型设计分歧的AOC药物。与传统寡核苷酸疗法相比，AOC拥有更好的药代动力学个性和更具特异性的生物散布，并且能够预防使用脂质体递送寡核苷酸带来的毒副作用。

AOC 1001通过Avidity Biosciences 的AOC平台所出产，由一款靶向1型转铁蛋白受体（TfR1）的单克隆抗体和一种靶向DMPK mRNA的siRNA偶联而成，旨在降低强直性肌营养不良症1型（Myotonic dystrophy type 1, DM1）患者成纤维细胞中异常DMPK mRNA水平，从底子上解决DM1。临床前钻研数据显示，AOC 1001可能成功将siRNA递送到肌肉细胞中，导致DMPK mRNA在多种肌肉（蕴含骨骼肌、心肌和滑润。┎捎凭玫募亮恳览敌越档。

AOC1020是一种靶向DUX4的siRNA抗体偶联物。DUX4（Double Homeobox 4）属于双同源盒转录因子。同源盒基因在进化上是高度守旧的，对于发育的调控至关重要。AOC1020通过降低DUX4的表白来达到医治面肩肱型肌营养不良症（Facioscapulohumeral muscular dystrophy, FSHD）的主张。目前已经处于1/2期临床试验阶段，该药是基于公司的RNA平台技术设计的首款AOC药物，适应症为杜氏肌肉营养不良症（Duchenne Muscular Dystrophy, DMD）。DMD是一种肌营养不良蛋白不足引起的X染色体隐性遗逼真经肌肉病。目前DMD尚无有效治愈伎俩，基因代替、表显子跳跃、基因组编纂、终止密码子通读等基因医治逐步成为钻研热点。

Avidity Biosciences 管线（来自官网）

? Dyne Therapeutics

总部位于美国马萨诸塞州，是一家针对严重肌肉疾病开发靶向医治的生物造药公司。公司重要聚焦三大罕见肌肉疾病，蕴含DM1、DMD和FSHD。凭借其专有的 FORCE? 平台，Dyne 在开发新型寡核苷酸疗法。FORCE? 平台以 TFR-1 受体为靶点（TFR-1 受体在肌肉细胞表表高度表白），通过将抗体与医治严重肌肉疾病的寡核苷酸衔接来设计医治分子。

DYNE-251是针对携带51号表显子跳跃突变的DMD患者开发的抗体偶联寡核苷酸药物，其由PMO与Fab片段结合组成。DYNE-251能够靶向结合指标肌肉组织中高度表白的转铁蛋白受体1（TfR1），通过推进表显子的跳跃，使肌肉细胞产生短且拥有职能的肌肉营养不良蛋白，从而阻止或逆转疾病的过程。

DYNE-101用于医治DMD的I/II期临床试验在进行中。DYNE-101由与反义寡核苷酸（ASO）结合的抗原结合片段抗体（Fab）组成，以实现肌肉组织的靶向递送，主张是削减细胞核中有毒的DMPK RNA，开释剪接蛋白，允许正常mRNA处置和正常蛋白的翻译，并有可能阻止或逆转疾病。

Dyne Therapeutics管线（来自官网）

? Tallac Therapeutics

总部位于美国加州，致力于开发一种使用抗体-免疫激活剂偶联物进行靶向免疫激活的技术，利用先性子和适应性免疫力开发抗癌疗法， 产品线基于其新鲜的Toll样受体（TLR）激昂剂抗体偶联药物（TRAAC）平台。

TAC-001是一种全身递送的药物，是一种由强效的T-CpG与CD22抗体结合的AOC，通过与CD22结合将T-CpG递送给B细胞，进而导致TAC-001的内化以及TLR9信号、B细胞激活，产生一系列免疫反映。TAC-001引发的先性子和适应性免疫反映在查抄点抑造剂耐药和难治性肿瘤模型中显示出壮大、治愈和悠久的单药抗肿瘤活性。

Tallac Therapeutics管线（来自官网）

AOC的将来关注点

幼核酸药物与幼分子化药和抗体药相比力拥有显著优势，将成为今后主流药物。幼核酸药物可覆盖更多靶点和可利用更多的临床适应症，拥有更大的市场空间。不变性建饰以及高效递送系统的开发很好的解决了siRNA靶向递送问题，医治领域从以往的罕见病到一些常见病，利用领域逐步扩大。

但幼核酸药物整体研发仍处于早期阶段，尤其是技术平台和专利平台需加快建设。幼核酸药物技术难点仍有待多层突破，尤其是靶向递送和有效作用需加快研发。仍必要发展大量钻研来确定抗体与幼核酸的最佳结合方式，并筛选受体靶点，以鉴别对所需组织和细胞类型拥有特异性的受体，从而提供最佳疗效，同时预防细胞毒性作用。在高效的肝靶向以表，幼核酸药物迈向更宽泛的组织类型中仍有待于递送工具的拓展。

AOC作为一种轻便?特异性高?不良反映幼的组合式创新递送伎俩，提供了更多的可能性；我们等待AOC作为一种新型偶联药物在多种疾病的医治领域获得更多的突破。

偶联药物系列(五)|新模式——幼核酸抗体偶联药物(AOC)

偶联药物系列(四)|一文相识ADC市场近况及竞争格局

偶联药物系列(三)| 一文解析ADC药物研起事点

偶联药物系列(二)| ADC,为靶向给药而精准深耕

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