当今
，在这四海八荒“公共创业、万多创新”的大势之下
，药品格业似乎也在融入这盛世傍边。然而
，虽仿造药的研发似进入其发展法规中的“天劫”
，但这并不料味着创新药物将被那传说中的72只五彩鸟萦绕而起
，终于“firstinclass”的产品必要一点一滴的历经各类“劫难”而生。不外
，借此洪泽
，深耕于创新药物开发
，打下更为牢固的基础
，相信还是极好的事件。今天
，鄙人斗胆在此浅谈一下
，创新药物开发过程中
，关于“前药”的些许思路。

前药的由来及根基特点

前药(prodrug)
，一词最早由AdrienAlbert于1958年提出
，其时是用来描述某个经生物转化后可产生拥有药理作用的化合物所引用的概想。一向以来
，前药被界说为自身无活性
，但可转化成一个或多个活性代谢产品的化合物。直到后来
，Rautio蹬字进一步美满了前药的界说
，即：在体内经过酶或化学作用开释出可达到预期药理活性的母体药物分子的可逆性衍生物。这里需强调的是
，前药没有活性或活性较母体药物幼得多。前药设计在克服药物用药阻碍、加强化学及代谢不变性、提高水溶性或脂溶性、增长口服或者部门给药的吸收度、加强血脑樊篱渗入性、耽搁作用功夫、提高生物利用度
，以及减轻不良反映蹬爪用中
，已经成为一种被宽泛接受的有效战术。

设计前药分子时
，应试虑什么？

一旦选择前药作为钻研方向
，接下来将面对其设计及开发等一系列具体问题的挑战。理论上
，在设计一个合理的前药分子时
，肯定要明显前药可能会扭转药物原来的组织散布、功效和毒性。设计前药分子结构时
，对于母体药物
，哪些官能团能够被有效建饰？对于建饰基团
，引入的建饰基团又是否安全？在体内能否被急剧断根？病情、用药剂量及疗程情况到底怎么？对于原药和前药
，它们的吸收、散布、代谢、渗出等药代动力学信息和特点到底是怎么的？对于分化副产品
，它们是否会影响原药化学和物理学方面的不变性？是否还会天生新的分化副产品？等等等等……都必要药学工作者去逐一相识以及攻克！
通常
，单一的前药设计
，母体药物分子中的各类官能团均有可能成为被建饰的对象。例如
，含有羧基和羟基的化合物可建饰为酯类(如羧酸酯和磷酸酯等)前药；含氮化合物可建饰为酰胺、亚胺、N-Man-nich碱、N-酰氧烷基衍生物、Schiff碱、肟和烯胺酮等前药；含羰基化合物可建饰为Schiff碱、肟、唑烷、噻唑烷和烯醇酯；等等等等……当然
，这必要成立在清澈的药物代谢信息的基础之上。

前药设计思路对“不良”药物有何改善？

首先
，是改善药物的水溶性。水溶性差是限度药物口服吸收的重要原因
，也是药剂学者时时面对的挑战。药物经过建饰形成前药后通常拥有带电基团(如酯类前药中的磷酸酯、单琥珀酸酯、氨基酸酯及二甲氨基乙酸酯等)或亲水基团(聚乙烯-乙二醇共聚物及PEG等)。必要把稳的是在增长前药水溶性时必要协同思考前药的脂溶性
，脂溶性太差的前药不能提高口服吸收。在这里
，强调下几种载体。磷酸酯类载体通常拥有优良的溶化性、化学不变性表以及合用于静脉注射与口服给药；而氨基酸或多肽类前药载体在此基础上
，还可宽泛用于各类胺类和醇类药物的结构建饰且口服生物利用度较高；另表
，糖苷类载体除了能提高药物水溶性表
，有些糖苷能起到肯定的靶向作用。
其次
，是改善药物的脂溶性。低水溶性是药物生物利用度低的原因之一
，但是高水溶性而脂溶性很低也影响其成药性。药物经口服进入胃肠路后必要通过幼肠黏膜能力进入人体循环
，只有拥有肯定的脂溶性能力被吸收。脂溶性对中枢神经系统药物尤其重要
，药物只有通过人体血脑樊篱并达到肯定的浓度能力阐扬作用
，脂溶性与渗入性是关键参数。通过增长药物脂溶性、提高渗入性
，以及改善脂水分配系数而提高幼肠的被动吸收与血脑樊篱穿透率是最常用的前药设政战术之一。
再次
，是改善肝脏与幼肠的代谢。肝脏和幼肠的首过作用是药物口服吸收的重要生理樊篱
，通过扭转药物代谢的蹊径来减缓代谢
，能显著改善药物的药代动力学特点
，其重要步骤是将容易被代谢的基团通过适当的建饰加以；。这类前药
，虽仍能够被血液、肝脏、肺及其他组织中的乙酰胆碱酯酶降解
，但却显著耽搁了药物的作用功夫。
最后
，是改善药物的靶向性。前药是母药分子不活跃的衍生物
，在体内能自觉的或通过某些酶降诠开释出有活性的母药。因而
，能通过扭转靶器官的pH值和某些酶的活性来实现母药的定位开释。如动物尝试钻研发现
，甘氨酸-水杨酸前药在胃肠路上部被吸收
，并进入体循环；但谷氨酸-水杨酸前药由于载体氨基酸的亲水性较好
，因而
，通过膜的量削减
，在胃肠路上部很少被吸收
，是一个较好的结肠靶向释药系统(口服结肠靶向是前药靶向释药系统中的重要利用)。

再单一聊聊前药的“药代动力学”！

前药在体内转化成活性成分的速度和水平是其阐扬药效作用的关键。对于分歧类此外前药
，首先必须进行二个方面的钻研。一是前药的不变性钻研
，蕴含前药的化学不变性和代谢不变性钻研两部门。前药的化学不变性钻研即调查前药在分歧pH值缓冲液(如人为肠液或胃液)中的不变性；而前药的代谢不变性钻研即为前药转化为原药的钻研
，蕴含转化过程中涉及的代谢酶及转化速度钻研。例如很多前药是经由血浆或组织中的酯酶如碱性磷酸酯酶、羧酸酯酶等水解为原药后阐扬作用
，因而对前药在分歧种属间血浆和组织中不变性的考证成为钻研这类前药代谢性质的一个重要方面。
通常来说磷酸酯类前药不变性较好
，在体内经由肝肠中的磷酸酯酶水解后迅速转化为原药
，并且磷酸酯类前药在分歧的临床前物种间的水解速度近似；而对于经由羧酸酯酶水解的前药
，由于羧酸酯酶在啮齿类动物血浆中含量较高
，因而此类前药在分歧种属间会阐发出显著的水解速度差距。由于种属差距的存在
，前药在分歧种属体内的转化速度可能存在很大的差距
，而临床前药代动力学了局可能不能反映人体的药代动力学个性
，因而选取体表模型进行前药的人体药代动力学个性预测至关重要。
二是对于分歧给药方式的前药
，应在临床前整体动物试验水平上尽可能同时进行血管内赐与原药的试验
，提供前药给药后体内原药的绝对生物利用度；并且为了证明前药的药效、药剂或药代动力学性质的确优于原药
，在试验设计上应尽可能提供原药对照组的药代动力学参数
，即给出与前药等摩尔剂量的原药给药后原药在体内的吸收和渗出情况
，与前药给药后原药在体内的相应参数进行比力。

幼结

在新药的创造过程中
，药学工作者将面对诸多方面的挑战
，而是否选择前药来作为开发方向
，这就是一个挑战。前药战术虽能改善药理活性化合物的物理化学、生物药剂学、药代动力学性质
，以及增长药物研发的靠得住性和有效性等等
，但由于前药的钻研涉及到分歧于“正常”药物诸如合成、药效、药代及毒理等方面的研发过程
，故而必须郑重选择。不外
，前药也正是凭借其优于原药的溶化性、化学不变性、口服吸收性、代谢缓慢、脑部渗入适当、较幼的副作用/毒性等特点
，也越来越受到造药公司和科研机构的青睐。其实
，不论哪种类型药物的开发
，只有能寻找到那安全、有效、质量可控的创新药物
，便都是极好的事件
，正所谓“三月春盛
，烟烟霞霞
，灼灼桃花虽有十里
，但一朵放入掌心
，足矣”。

参考文件：
1. Tomi J
，Jarkko R
，Mar M
，et al.  Design and Pharmaceutical Applications of Prodrugs [J]. Wiley
，2005.
2. Kristiina MH, Jukka L, Jouko V
，et al. In vitro and in vivo evaluation of a sulfenamide prodrug of basic metformin [J].JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES
，2012.
3. Paul WE
，Rahul K
，Jeffrey G
，et al. Prodrugs:Strategic Deployment
，Metabolic Considerations
，and Chemical Design Principles [J].BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUGDISCOVERY
，2010.
4. Han VW
，Bernard T. Prodrugs[B]. DRUG BIOAVAILABILITY: ESTIMATION OF SOLUBILITY
，PERMEABILITY
，ABSORPTION AND BIOAVAILABILITY
，2009.
5. Testa B
，Mayer JM. Introduction: Metabolic Hydrolysis and Prodrug Design[J]. Verlag Helvetica Chimica Acta
，2006.
6. 朱胤慈
，孙建国
，彭英
，等. 前药的药代动力学钻研进展[J].中国临床药理学与医治学
，2012.
7. 操锋
，平其能
，陈军.口服前药钻研:机缘与挑战[J]. 药学学报
，2008.